Начал Милеску службу секретарем молдавского господаря Георгия Штефана, затем служил у господаря Штефаницы. Господарь Георгий Гика назначил его командующим войсками, за что Николай Милеску получил звание « спатар», или « спафа-рий» ( что означало « хранитель оружия»). От придворной должности Н. Милеску и произошла вторая его фамилия — Спафа-рий. Он выполнял дипломатические поручения в Константинополе (1660—1664), Стокгольме (1666), Париже (1667—1668). Сам Николай Милеску был сторонником политического и культурного сближения Молдавии с Россией с учетом единой православной веры у обоих народов.

В 1671 г. в возрасте около сорока лет ( или чуть больше) он был направлен иерусалимским православным патриархом До-сифеем в Москву и остался на русской службе, через год став переводчиком Посольского приказа. Досифей писал о нем, что Спафарий — « человек премудрый в еллинском и других языках и русской может скоро выучить и готов сам переводить» (20, с .151).

В Посольском приказе Спафарий быстро выдвинулся. Он получал самый высокий оклад среди переводчиков и пользовался поддержкой влиятельного боярина Артамона Сергеевича Матвеева, родственника Натальи Кирилловны, второй жены царя Алексея Михайловича и матери будущего императора Петра I.